INTUVAX - Njurcancer Fas II (Sidan skrevs tidigt 2016)

Immunicum bedriver en fas II studie, under namnet MERECA, på 90 patienter med metastaserad njurcancer. Studien påbörjades i maj 2015 och bygger på mycket lovande data från en tidigare genomförd fas I/II studie. Mer om fas I/II studien finns att läsa här: INTUVAX - Njurcancer Fas I/II

 

Pressmeddelande inkom 29 januari 2016

Immunicum lämnade 29 januari 2016 en statusuppdatering från den pågående fas II studien (MERECA) på metastaserad njurcancer. Endast tolv av studiens 90 patienter har hittills rekryterats och bolaget kommer med största sannolikhet inte att klara den tidigare uttalade målsättningen om att rekrytera samtliga patienter till och med maj 2016. Bolagets VD nämner nu istället att rekryteringen bör bli klar innan året är slut, vilket alltså innebär en försening på drygt ett halvår. Enligt företaget beror förseningen på att de gjort en viktig anpassning av tillverkningsprocessen vilket har lett till att rekryteringen av patienter utomlands har dragit ut på tiden.
 
Andelen infiltrerande CD8+ T-celler i njurtumörerna är en av de första indikationerna som Immunicum har möjlighet att undersöka för att få en uppfattning om hur studien går. En hög infiltration av CD8+ T-celler i tumörer korrelerar nämligen väl med förlängd överlevnad i cancerindikationerA, B, C, D.
 
Bolaget har tidigare genomfört en mycket lyckad fas I/II studie på sammanlagt 11 njurcancerpatienter och flertalet av de patienterna som hade en hög CD8+ T-cells infiltration svarade enormt bra på behandligen och har överlevt många gånger längre än förväntatP. I maj 2013 kom det allra första pressmeddelandet från fas I/II studien. Där nämnde bolaget att de sett en tydlig CD8+ T-cells infiltration bland tre av de sju första undersökta njurtumörernaO
 
I pressmeddelandet från 29 januari 2016 nämner forskningschefen att bland majoriteten av de INTUVAX-behandlade njurcancerpatienterna märks en mycket tydlig tumörassocierad infiltration av CD8+ T-celler i de bortopererade njurarna. Forskningschefen anser att intrimdata hittills är ”mycket spännande”. 
 
Analysen förstår mycket väl forskningschefens positiva ordval, och instämmer, då fas II studien faktiskt har startat mer lovande än fas I/II studien. 
 
 

Nytt studieupplägg optimerar chanserna för en snabb väg till marknaden

I pressmeddelandet från 29 januari 2016 framkom även att en studieförändring har ägt rum. 
 
Den nya utformningen av MERECA studien ser nu ut som bilden nedan:
 

Samtliga patienter kommer nu erhålla behandling med Sunitinib ca sex veckor efter nefrektomin. INTUVAX kommer nu alltså enbart studeras i kombination med Sunitinib till skillnad mot tidigare då tanken var att patienterna med intermediär prognos initialt endast skulle få INTUVAX och först få tilläggsbehandling med Sunitinib när progress uppstått. Bolaget nämner att protokollförändringen sker efter respons från flertalet kliniker runt om i Europa. Analysen ställer sig mycket positiv till denna korrigering då det potentiellt ger INTUVAX möjlighet till ett snabbare marknadsgodkännande via ett såkallat "tillfälligt godkännande" av de regulatoriska myndigheterna. Om fas II studien blir lika framgångsrik som fas I/II studien kommer Immunicum redan under nästa vår ha möjlighet att ansöka om ett tillfälligt godkännande hos de regulatoriska myndigheterna. 
 
Idag är det vanligt att läkemedelsbolag söker tillfälliga godkännande för sina läkemedelskandidater. Hos amerikanska US Food and Drug Administration (FDA) heter detta tillfälliga godkännande Accelerated Approval (AA). Hos den europeiska motsvarigheten European Medicines Agency (EMA) heter det Conditional Marketing Authorisations (CMA). 
 
AA/CMA kan sökas av bolag som erhållt bra resultat i ett relevant antal patienter (oftast under pågående Fas II eller Fas III studier) och då kan ett tillfälligt godkännande utfärdas vilket gör att läkemedelskandidaten kan börja marknadsföras och säljas långt innan de kliniska studierna är färdigaM. Denna påskyndande process finns för att snabbt få ut viktiga läkemedel till marknaden och till alla de sjuka patienter som verkligen är i behov av dem. 
 
 

Vad krävs generellt för att erhålla ett AA/CMA?

Oncologic Drugs Advisory Committee (ODAC) ger rekommendationer till CDER- samt CBER-enheterna hos FDA. Dessa enheter tar sedan det slutgiltiga beslutet gällande om en läkemedelskandidat ska erhålla AA. Det finns inga exakta kriterier för vad som krävs av läkemedelskandidaten för att erhålla ett AA utan kommittén gör en bedömning utifrån varje unik ansökan som skickats in. 
 
Catherine Chew, som är farmakolog på FDA, förklarar AA programmet lite närmare:

 
 
FDA dokumentet ”Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics” redogör för rekommenderade kriterier för att erhålla ett AAG
 
Nedan ges en förenklad lista på vad som krävs för att erhålla en AA: 
 
 
 
  • Läkemedelskandidaten behöver behandla en livshotande sjukdom.
  • Läkemedelskandidaten behöver uppvisa bättre data än nuvarande standardbehandling.
  • Den kliniska studien kan använda en ”surrogate endpoint”, alltså ett mätvärde som med hög sannolikhet leder till förlängd överlevnad. FDA ger exempel på 
  • kombinationen av Time to progression (TTP) och Response rate (RR) som bra underlag för att ansöka om AAE.
  • Kombination av Overall Response Rate (ORR) samt Duration of Response (DoR) räcker dock gott för att ansöka om AA och denna kombination erhålls troligtvis snabbare än ovan nämnda punkt. I en artikel från National Cancer Institute (NCI) nämns 36 läkemedelskandidater som fått godkänt med hjälp av ORR och DoR dataF.
Ungefär samma kriterier gäller för ansökandet av ett CMA hos EMAH.

De allra flesta bolagen väljer att söka AA/CMA när de erhållit studiedata i form av just ORR samt relevant DoR. Inom immunterapifältet kan som exempel Merck nämnas som ansökte om AA för Keytruda på fas Ib resultat i melanom. Merck sökte med hjälp av ORR och DoR data och fick godkäntI. Ytterligare ett exempel är Bristol Myers Squibb (BMS) som även dom ansökte om AA för Opdivo med interimdata från Fas III i melanom. BMS sökte också på ORR samt DoR data och fick godkäntJ.
 
 

FDA/EMA kommer jämföra behandlingsresultat av INTUVAX + Sunitinib jämfört med enbart Sunitinib behandling

Sunitinib (Sutent) är idag standardläkemedel för behandling av metastaserad njurcancer. Det kommer därför vara effektdata från Sunitinib studier (samt från kontrollgrupperna i MERECA-studien) som kombinationen INTUVAX+Sunitinib jämförs mot när FDA/EMA undersöker Immunicums ansökan om AA/CMA.
 
British Journal of Cancer presenterade i juni 2015 en stor njurcancerstudie med patienter som behandlats med SunitinibK. Data har samlats in från hela 4543 njurcancer patienter och bland annat går följande att utläsa från studien:
 
  • ORR för patienter med intermediär prognos: 16 %
  • ORR för patienter med dålig prognos: 9 %
  • ORR för patienter med intermediär eller dålig prognos: 13 %
  • Progressionsfri medianöverlevnad för patienter med intermediär prognos: 10.6 månader
  • Progressionsfri medianöverlevnad för patienter med dålig prognos: 5.4 månader
  • Medianöverlevnad för patienter med intermediär prognos: 20.0 månader
  • Medianöverlevnad för patienter med dålig prognos: 9.1 månader
Från Immunicums fas I/II studie vet vi bl.a. följande:
 
  • ORR för patienter som erhållit kombination av INTUVAX + TKI-hämmare (Sunitinib eller Pazopanib) är 50 % (tre av sex patienter har svarat med en objektiv respons)L
  • Medianöverlevnad för patienter med intermediär prognos: pågående på över 37 månaderQ, R
  • Medianöverlevnad för patienter med dålig prognos: pågående på över 28 månaderQ
 

Tänkt tidslinje tills erhållet AA/CMA hos FDA/EMA

I och med Immunicums protokolländring, som gör att samtliga patienter får kombinationen INTUVAX + Sunitinib, erhålls relevant data i form av framför allt ORR + DoR snabbare än annars hade varit fallet. AA/CMA kan alltså sökas i ett tidigare skede än om bolaget valt att ha en kombinationsarm och en monoterapiarm som tidigare var det uttalade studieupplägget.
 
Bilden nedan visar en tänkt tidslinje till marknadsintroduktion. Tidslinjen förutsätter dock att allting går någorlunda som planerat och att resultaten som uppvisats i fas I/II studien speglas i pågående fas II. Immunicum hade dock oturen att få väldigt sjuka patienter till sin fas I/II studie så analysen bedömer att det finns goda chanser till lika goda resultat i fas II.
 
 
Tidslinjen indikerar att ett partneravtal inom njurcancer dröjer till september 2017, partneravtal kan dock komma i ett mycket tidigare skede. Dock blir värdet på avtalet för njurcancer maximerat om Immunicum har is i magen och väntar tills fas II data har mognat. Analysen tror att någon form av partneravtal håller på att utformas, troligtvis ett avtal som innefattar att Immunicum får sponsring med en checkpoint-hämmare från BP för att kombinera sitt INTUVAX med. Mer om ett potentiellt partneravtal kan läsas här: Partneravtal
 
Patientrekrytering startade i maj 2015 och kommer troligtvis pågå till december 2016. Under slutet på våren 2017 (kanske rent av i samband med ASCO 2017) bedömer analysen att Immunicum har tillräcklig data för att söka om AA/CMA. Förutsatt att fas II studie går lika bra som fas I/II studien kommer Immunicum under våren 2017 hunnit få en del del bra interimdata som kan användas för att ansöka om ett AA/CMA. Bra data i nedanstående tre kategorier bedöms räcka för att få ett tillfälligt marknadsgodkännande:
 
  • ORR samt DoR data.
  • Överlevnadsdata från många patienter med dålig prognos.
  • Progressionsfri överlevnadsdata från många patienter.
Immunicum kommer ha data från 90 patienter inkl. kontrollarmarna vilket är ett relativt litet patientantal att söka AA/CMA på. Det lilla patientantalet gör att det kommer krävas att kombinationen av INTUVAX + Sunitinib är vida överlägset kontrollarmarna med Sunitinib. När analysen tidigt under 2015 konfronterade bolaget om hur de ser på möjligheterna till ett tillfälligt marknadsgodkännande så har de inte riktigt velat svara på frågan (vilket i.o.f.s. är förståligt då det blir irrelevant spekulation från deras sida och potentiellt även information som de inte kan delge en enskild placerare). I november 2015 på Stora Aktiedagen i Göteborg får dock Immunicums VD frågan om när INTUVAX kommer finnas på marknaden och han nämner då att det beror på hur nuvarande fas II studien går. VD säger att om fas II studien går lika bra som fas I/II studien så kommer tiden till marknaden kortas med ett par årX.
 
Både FDA och EMA har, inte minst historiskt sett, haft relativt långa handläggningstider. Handläggningstiden hos FDA bedöms idag till ca ett halvår och hos EMA något längre. Det innebär att INTUVAX bör erhålla ett tillfälligt godkännande att marknadsföras/säljas i USA redan under hösten 2017 och kort därefter bör INTUVAX även vara godkänt för den europeiska marknaden. Det finns även flertalet påskyndande processer som Immunicum kommer att ha möjlighet att söka som gör att handläggninstiderna kortas nerN
 
 

Partneravtal med Big Pharma

Att ett större läkemedelsbolag som tar över utvecklingen även direkt kan börja marknadsföra och sälja produkten driver såklart upp avtalsvärdet väsentligt. 
 
Analysen bedömer att avtalsvärdet har god chans att överstiga 1 miljard usd för enbart njurcancerindikationen inkl. en generös och stor upfrontbetalning. Immunicum kan sedan använda kapitalet från upfrontbetalningen till att starta mängder med nya kliniska projekt, både för INTUVAX men även för bolagets andra plattforms teknologier
 
Det finns dock en möjlighet att fulla rättigheter till INTUVAX köps upp i samband med partneraffären. Om avtal sluts gällande en komplett försäljning av INTUVAX kommer såklart värdet bli mycket högre än avtalsvärde för enbart njurcancerindikationen.
 
 

INTUVAX försäljning i njurcancer 

(Redeye gör ett antagande om en toppförsäljning på 400 miljoner usd per år baserat på 8000 patienter och ett pris på 50 000 dollar per behandling. Detta framstår som extremt lågt och ett märkligt antagande med tanke på hur extremt lovande överlevnadsdata är från fas I/II studien.)

År 2019 spås njurcancermarknaden omsätta 5.6 miljarder usd och därefter spås en avmattning då dagens storsäljare, Sutent (Sunitinib), Votrient, Nexavar har patent som löper utU vilket leder till billiga generika produkter. Siffror från 2013 visar att TKI-hämmarna (Sutent, Votrient, Nexavar) säljer för över 2 miljarder usd inom njurcancer årligenV. Analysen bedömer att de nya immunterapiläkemedlen framöver kommer rita om läkemedelskartan för behandling av njurcancer där produkterna Opdivo samt INTUVAX kommer få stora möjlighet att vara framträdande aktörer.

Immunicum själva skriver följande i årsredovisningen från 2012:
 
"Om man antar att cirka 25 % av nydiagnosticerade njurcancerpatienter har metastaser, så säger statistiken ovan att det totala antalet aktuella njurcancerpatienter i Immunicums geografiska målmarknader överstiger 35 000 per år. Siffran är alltså sannolikt dessutom mycket högre i verkligheten. Om man vidare förutsätter att intuvax prissätts enligt kostnaden för nuvarande behandlingar, alltså i intervallet 38.000 - 124.000 usd, så innebär det, lågt räknat, ett sammanlagt marknadsvärde på 1.3 – 4.3 miljarder usd årligen."S
 
Analysen har en något konservativare syn på antalet patienter som kommer behandlas med INTUVAX och räknar på 20 000 patienter per år. Immunicum nämner att prisintervallet för njurcancermediciner ligger mellan 38 000 - 124 000 usd per år. Priserna för nya immunterapier, likt INTUVAX, har dock stigit drastiskt sedan Immunicums beräkningar och idag kostar samtliga behandlingar långt över 100 000 usd per årT. Analysen har även här ett konservativt antagande om ett pris för INTUVAX-behandling, som ger mångårig effekt, på 100 000 usd. Detta leder till ett försäljningssnitt på 2 miljarder usd årligen vilket ligger i linje med försäljningen av dagens TKI-hämmare. 
 
 
 

Källhänvisning

A: Nakakubo et al, 2003, Clinical significance of immune cell infiltration within gallbladder cancer, http://www.nature.com/bjc/journal/v89/n9/full/6601331a.html
 
B: Kmiecik et al, 2013, Elevated CD3+ and CD8+ tumor-infiltrating immune cells correlate with prolonged survival in glioblastoma patients despite integrated immunosuppressive mechanisms in the tumor microenvironment and at the systemic level, http://www.jni-journal.com/article/S0165-5728(13)00234-8/abstract
 
C: Vos van Steenwijk et al, 2013, Tumor-infiltrating CD14-positive myeloid cells and CD8-positive T-cells prolong survival in patients with cervical carcinoma, http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.28309/abstract
 
D: Yang et al, 2010, CD8+ T-Cell Infiltrate in Newly Diagnosed Glioblastoma is Associated with Long-Term Survival, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3064460/
 
E. Robert Kane, FDA Oncology Drug Approvalhttp://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm103366.pdf, Slide 34
 
F. Johnson et al, 2010, Accelerated Approval of Oncology Products: The Food and Drug Administration Experiencehttp://jnci.oxfordjournals.org/content/early/2011/03/21/jnci.djr062.full.pdf, Sida 4
 
G. Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions – Drugs and Biologics, 2014, http://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm358301.pdf, Sida 16-17
 
H. European Medicines Agency - Presubmission guidance: questions 45 to 56http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000024.jsp&mid=WC0b01ac0580022715, Punkt 56
 
I. Merck, 2014, Merck Receives Accelerated Approval of KEYTRUDA (pembrolizumab), the First FDA-Approved Anti-PD-1 Therapyhttp://www.mercknewsroom.com/news-release/prescription-medicine-news/merck-receives-accelerated-approval-keytruda-pembrolizumab-f
 
J. Bristol-Myers Squibb, 2014, Bristol-Myers Squibb Receives Accelerated Approval of Opdivo (nivolumab) from the U.S. Food and Drug Administrationhttp://news.bms.com/press-release/bristol-myers-squibb-receives-accelerated-approval-opdivo-nivolumab-us-food-and-drug-a
 
K. Gore et al, 2015, Final results from the large sunitinib global expanded-access trial in metastatic renal cell carcinomahttp://www.nature.com/bjc/journal/v113/n1/full/bjc2015196a.html
 
L. Immunicum presentation på NASDAQ, 2015, https://redeye.solidtango.com/widgets/embed/ndy7rt87?auto_play=true&seek=0&s_referrer video 18:30
 
M. Robert Kane, FDA Oncology Drug Approvalhttp://www.fda.gov/downloads/AboutFDA/CentersOffices/CDER/ucm103366.pdf, Slide 6.
 
N. FDA, 2015, Fast Track, Breakthrough Therapy, Accelerated Approval, Priority Reviewhttp://www.fda.gov/ForPatients/Approvals/Fast/default.htm
 
O. Immunicum, 2013, Statusuppdatering visar lovande data cancervaccinet INTUVAX(TM) vid behandling av njurcancerimmunicum.se/investerare-se/pressmeddelanden/press/?xml_id=1979336&xml_date=201305
 
P. Phantas, 2016, Njurcancer fas I/IIINTUVAX - Njurcancer Fas I/II
 
Q. Immunicum, 2016, Immunicum lämnar statusuppdatering i den pågående fas II studien (MERECA) på metastaserad njurcancer samt rapporterar väsentligt förenklad vaccincellshantering, http://immunicum.se/investerare-se/pressmeddelanden/press/?xml_id=1982896&xml_date=201601

R. Immunicum, 2015, Immunicum presenterar fortsatt förbättrade fas I/II överlevnadsdata för INTUVAX-behandlade njurcancerpatienterhttp://immunicum.se/investerare-se/pressmeddelanden/press/?xml_id=1979337&xml_date=201511
 
 
T. PMLiVE, 2015, US cancer drug prices ‘not rational’http://www.pmlive.com/pharma_news/us_cancer_drug_prices_not_rational_705715
 
U. Visiongain, 2015, RENAL CANCER DRUGS MARKET WILL REACH $5.6BN IN 2019, ACCORDING TO NEW VISIONGAIN DATAwww.visiongain.com/Press_Release/879/Renal-Cancer-Drugs-Market-will-reach-5-6bn-in-2019-according-to-new-visiongain-data
 
 
 
X. Stora Aktiedagen i Göteborg, 2015, Immunicums presentation i Sal E3www.aktiespararna.se/gbg, video 32:00