INTUVAX - Njurcancer Fas I/II

 

Syftet med Fas I/II studien

Primära syftet med Immunicums Fas I/II studien med INTUVAX på njurcancerpatienter är att studera ifall det finns några bieffekter med INTUVAX. Den enda bieffekten som har observerats är en snabbt övergående feber, i ett antal patienter. INTUVAX tycks alltså tolereras mycket väl hos de 11 njurcancerpatienterna.
 
 

Övergripande överlevnadsdata

Den 17 november 2015 presenterade Immunicum uppdaterad överlevnadsdata från Fas I/II studien på metastaserad njurcancer. Pågående medianöverlevnaden för hela gruppen (n = 11) är 29.8 månader mot förväntade 15.2 månader baserat på historisk data. Patienter kan delas upp i två undergrupper baserat på de vedertagna MSKCC-kriterierna. Patienter med intermediär prognos (n = 5) har en pågående överlevnad om 35.2 månader mot förväntade 26 månader och patienter med dålig prognos (n = 6) har en pågående överlevnad om 27 månader mot förväntade 9 månader.

Grafen nedan visar en sammanställning av ovanstående text där de vertikala gråa strecken markerar förväntad överlevnad baserad på historisk data för patienter som erhåller Sunitinib-behandling i kombination med nefrektomi.

 

Detaljerad patientdata

Numera presenterar oftast Immunicum överlevnadsdata på en mer övergripande nivå. Bolaget var dock mer transparanta tidigare i sin information gällande njurcancerstudien vilket gör att det fortfarande går att studera resultaten på patientnivå.
 

Infiltration av mördarceller

Immunicums INTUVAX tycks ha lyckats väldigt bra med att rekrytera mördarceller (CD8+) till njurtumören. Hela 7 av 12 patienter fick en kraftig infiltration av mördarceller vilket får anses vara väldigt bra. Nedan visas tolv bilder på mördarcellsinfiltrationen från de bortopererade njurcancertumörerna:

 

 
En hög infiltration av mördarceller korrelerar enligt litteraturen mycket väl med förlängd överlevnad.D, E, F, G
 
Immunförsvaret är dock väldigt komplext och det är inte enbart mördarcellerna som är utav betydelse utan även makrofager samt hjälparcellerna (CD4+) spelar en viktig roll i aktiveringen av immunförsvaret.


Detaljerad överlevnadsdata med hänsyn taget till sarkomatoid tumörutveckling

Sex av Immunicums elva patienter led/lider av sakomatoid tumörutveckling (SmRCC). Sarkomatoid tumörutveckling försämrar prognosen väldigt mycket och är ovanligt bland njurcancerpatienter. I den stora HENG-studien var det endast 5 % av njurcancerpatienter som led av detta svåra tillstånd. Att Immunicum hade oturen att få hela sex av elva patienter med detta svåra tillstånd försämrade chanserna till att kunna vissa bra överlevnadsdata då varken HENG- eller MSKCC-kriterierna tar hänsyn till sarkomatoid tumörutveckling. 

Nedan visas överlevnadsdata för de elva patienterna uppdelat dels på de två subgrupperna intermediär- samt dålig prognos. Dessa två grupper kan i sin tur delats upp på patienter som har sarkomatoid tumörutveckling mot de som inte har det. Överlevnadsdata blir nu än mer imponerande. 
 
 
 
De tre patienterna ovan som hade massiv infiltration av CD8+ T-celler och som fått tilläggsbehandling med TKI-hämmare (Sunitinib eller Pazopanib) svarade samtliga med en objektiv respons. En patient i diagrammet ovan hade inte en massiv men dock en kraftig infiltration av CD8+ T-celler och den patienten svarade med att samtliga hjärnmetastaser försvann och tumörregress observerades på övriga sex metastaser i lung samt lever. 
 
I artikeln "Survival Outcomes and Tumor IMP3 Expression in Patients with Sarcomatoid Metastatic Renal Cell Carcinoma" visar författarna överlevnadsdata för 27 patienter som alla har metastaserad njurcancer med sarkomatoid tumörutveckling. Bilden visar ett diagram från den artikeln som visar överlevnadsdata för subgrupperna intermediär samt dålig prognos. 
 
I artikeln noteras att 24 av 27 patienter har fått first-line treatment (troligtvis Sunitinib ). de patienterna som har dålig prognos kombinerat med sarkomatoid tumörutveckling var den längsta överlevnaden på ca 7 månader. Immunicum har i sin studie en patient som har sarkomatoid tumörutveckling och dålig prognos som har en pågående överlevnad på ca 32 månader. 
 
När det gäller patienterna med sarkomatoid tumörutveckling och intermediär prognos uppvisas en medianöverlevnad på 9.5 månader i diagrammet från artikeln. Immunicum uppvisar på denna patientgrupp (n = 3) en medianöverlevnad på ca 26 månader. 
 
 
 

 

 

Tre extra intressanta patienter

 

EN PATIENT i INTUVAX Fas I/II studien hade dålig prognos samt extensiv sarkomatoid tumörutveckling med metastaser i lunga, buk samt under huden.
 
När det gäller patienter med extensiv sarkomatoid tumörutveckling uppvisar dessa enligt artikel "Metastatic Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma Treated With Vascular Endothelial Growth Factor–Targeted Therapy"B, aldrig någon objektiv respons efter behandling med Sunitinib (se bilden nedan). 
 
INTUVAX-patienten hade en massiv infiltration av CD8+ T-celler i den bortopererade njurtumören. Patienten fick efter ett antal månader tilläggsbehandling med Sunitinib. Efter tre månaders behandling med Sunitinib noterades en objektiv respons utav samtliga tumörer. Litteraturen (bilden) visar att ingen av de 16 patienterna med extensiv sarkomatoid tumörutveckling uppvisade objektiv respons vid behandling med TKI-hämmare (likt Sunitinib). Den kraftiga infiltrationen av mördarceller i den bortopererade tumören bidrog troligtvis till att en kraftig synergieffekt uppstod mellan ett läkemedel som kan ta bort immunsuppression (Sunitinib) och INTUVAX som kan aktivera immunförsvarets T-celler. Patienten har idag en pågående överlevnad på ca 32 månader mot, baserat på historisk data, förväntade ca 3-4 månader.

 

EN ANNAN PATIENT i Fas I/II studien hade dålig prognos med bland annat fyra hjärnmetastaser, en lungmetastas samt fem stora levermetastaser. I studien "A Phase II Trial of Sunitinib in Patients With Renal Cell Cancer and Untreated Brain Metastases"C erhölls aldrig en objektiv respons av Sunitinib-behandling på njurcancerpatienter som fått hjärnmetastaser. Se bilden som visar sammanfattningen från artikeln. 

När INTUVAX-patienten, efter ett antal månader, fick tilläggsbehandling med Sunitinib försvann samtliga metastaser i hjärnan och övriga metastaser svarade med tumörregress. Tumörresponsen varade (varar fortfarande?) under lång tid och denna patient lever än idag. Patienten är en stark indikation på att kombinationen INTUVAX + Sunitinib fungerar synergistiskt. Patienten har idag en pågående överlevnad på ca 31 månader, jämfört med de vedertagna MSKCC-kriterierna borde denna patient endast ha levt 9 månader. Om hänsyn även tas till att denna patient har hjärnmetastaser hamnar den förväntade medianöverlevnaden någonstans runt 3-5 månaderC

 
EN ANNAN PATIENT i studien fick en fullständig regress med enbart INTUVAX och är idag tumörfri. Denna patient hade inte en stor ansamling av mördarceller, däremot hade patienten ansamlingar av makrofager vilket också är av stor vikt för det komplexa immunförsvaretHImmunförsvaret är som sagt enormt komplext och det är alltså inte enbart mördarcellerna (CD8+) som bekämpar cancern utan det gör även hjälparcellerna (CD4+) samt även makrofagerna. Makrofager (och även T-celler) utsöndrar giftiga ämnen som förstör tumören.
 
Alex Karlsson-Parra skrev följande i pressmeddelandet 17 november 2015: 
 
"Vi tror dessutom att den immunologiska anti-tumöreffekten åtminstone delvis kan bero på aktivering av andra immunceller, inklusive tumörhämmande makrofager. Som exempel har vi en patient med minimal intratumoral infiltration av CD8+ T-celler men med spridda ansamlingar av makrofager i tumören. Efter bortoperation av njurtumören och lokala metastaser förelåg en mindre kvarvarande metastas som under en kortare period ökade i storlek men som därefter har gått i fullständig regress. Det vill säga, patienten är idag helt tumörfri och detta trots att ingen efterföljande behandling med tyrosinkinashämmare har påbörjats. Även om det i litteraturen finns fall beskrivna där metastaser går i spontan regress vid njurcancer så är detta ytterst ovanligt med mindre än en procent av fallen (..)"
 
Ovanstående information från Karlsson-Parra är av stort värde då det indikerar att även makrofagerna spelar en central roll i den komplicerade aktiveringen av immunförsvaret. I Fas I/II studien fick alltså sju av elva patienter en stark ökning av mördarceller i primärtumören. Den tumörfria patienten som inte fick en hög ansamling av mördarceller men en ansamling av makrofager är idag alltså tumörfri. Denna patient är en stark indikation på att även en hög andel av makrofager kan spela en avgörande roll. Detta stärks även av litteraturenG.
 
 

Största konkurrenterna

Argos Therapeutics - AGS-003

Argos Therapeutics är i dagsläget Immunicums största konkurrent på njurcancer. AGS-003 är precis som INTUVAX ett cancervaccin, skillnaden är att Argos är autologt (kroppseget) medan INTUVAX är allogent (främmande). Detta innebär att AGS-003 med största sannolikhet är 20-30 gånger dyrare att framställa än Immunicums INTUVAX. AGS-003 behöver alltså skräddarsys från varje cancerpatient vilket medför höga produktionskostnader, medan INTUVAX tas fram från restprodukter vid blodlämning. T.ex. Dendreon vaccin Provenge är autologt och har en produktionskostnad på 40000 dollar medan Immunicum gör uppskattningen att deras vaccin endast kostar 2000 dollar att tillverka per patient.

AGS-003 har redan passerat Fas II som var en kombinationsstudie på metastaserad njurcancer med AGS-003 + Sutent. Kombinationen med Sutent använde även Immunicum i sin Fas I/II studie. Argos Therapeutics får anses vara Immunicums största konkurrent. 

Jämför vi patienter med dålig prognos har AGS-003 (n = 6) en medianöverlevnad på 9.1 månader enligt HENG-kriterierna. INTUVAX uppnådde bland samma patiengrupp (n = 5) en medianöverlevnad på 24,5 månader enligt HENG-kriterierna. Immunicum hade dock oturen att bland sina fem svårt sjuka patienter få hela tre patienter med sarkomatoid tumöromvandling vilket, som nämnts ovan, endast finns hos ca 5 % av alla njurcancer drabbade och förväntad överlevnad hos dessa patienter är endast tre månader mot annars förväntade 9.0 månader.

Jämför vi patienter med intermediär prognos enligt HENG-kriterierna har AGS-003 (n = 15) en imponerande medianöverlevnad på hela 56 månader enligt HENG-kriterierna. Enligt MSKCC-kriterierna är medianöverlevnaden 39.5 månader. INTUVAX (n = 6) har en pågående medianöverlevnad på 35,2 månader där 3 av 5 patienter fortfarande lever. Även i denna grupp har Immunicum haft oturen att 3 av 5 patienter har sarkomatoid tumörutveckling och dessa två patienter har en förväntad överlevnad på endast 8 månader mot annars förväntade 26 månader. 

En djupdykning i data från AGS-003 studie visar tydligt att data inte imponerar speciellt mycket och det blir intressant att se Fas III data som kommer presenteras under nästa år.

 

Bristol-Myers Squibb - Nivolumab (Opdivo)

Nivolumab är en PD1-hämmare och har genomfört en Fas 2 studie på metastaserad njurcancer som innehöll totalt 168 patienter och befinner sig nu i Fas 3. Studien är en 2nd line studie där patienterna varit under behandling med VEGF-hämmare (troligtvis Sutent) innan Nivolumab gavs. Siffrorna ovan är långt ifrån de siffror som INTUVAX hittills har visat upp i sin Fas 1/2 studie. Däremot behöver Nivolumab på sikt inte nödvändigtvis ses som en konkurrent till INTUVAX då en kombination mellan dessa två läkemedelskandidater skulle vara mycket intressant.

Troligtvis skulle kombinationen INTUVAX/Nivolumab ha potential att ge bättre överlevnad än INTUVAX/Sunitinib.

 

Exelixis Inc - Cabozantinib

Genomför nu en Fas 3 studie på metastaserad njurcancer med Cabozantinib. Cabozantinib är förknippat med kraftiga biverkningar och är egentligen ingen direkt konkurrent mot INTUVAX.

 

Källhänvisning

A: Tantravahi et al, 2015, "Survival Outcomes and Tumor IMP3 Expression in Patients with Sarcomatoid Metastatic Renal Cell Carcinoma",
 
B: Golshayan et al, 2009, "Metastatic Sarcomatoid Renal Cell Carcinoma Treated With Vascular Endothelial Growth Factor–Targeted Therapy",
 
C: Chevreau et al, 2014, "A Phase II Trial of Sunitinib in Patients With Renal Cell Cancer and Untreated Brain Metastases",
 
D: Nakakubo et al, 2003, "Clinical significance of immune cell infiltration within gallbladder cancer"
 
E: Kmiecik et al, 2013, "Elevated CD3+ and CD8+ tumor-infiltrating immune cells correlate with prolonged survival in glioblastoma patients despite integrated immunosuppressive mechanisms in the tumor microenvironment and at the systemic level"
 
F: Vos van Steenwijk et al, 2013, "Tumor-infiltrating CD14-positive myeloid cells and CD8-positive T-cells prolong survival in patients with cervical carcinoma", http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/ijc.28309/abstract
 
G: Yang et al, 2010, "CD8+ T-Cell Infiltrate in Newly Diagnosed Glioblastoma is Associated with Long-Term Survival",