INTUVAX - Levercancer Fas I/II

 

Immunicum släppte 2015-11-25 en uppdatering av levercancerstudien. Data ser fortsatt positiv ut och bolaget har nu ansökt om att få förlänga studien med ytterligare sex patienter som ska få INTUVAX redan vid diagnos och i samband med Nexavar eller kemoembolisering (TACE). Analysen anser att detta är helt rätt väg att gå då det ger INTUVAX mycket godare möjligheter till att ge en adekvat effekt. Att rekrytera levercancerpatienter direkt vid diagnos istället för efter att första linjens behandling har visat progress är betydligt lättare och sannolikt kommer dessa sex patienter rekryteras mycket snabbt.
 
Immunicum offentliggjorde även att bolaget planerar för en Fas II/III studie i levercancer förutsatt att den förlängda Fas I/II studien blir lyckad. Ett rimligt antagande är att bolaget spar åtminstone två år på att utföra en Fas II/III studie istället för att utföra dessa som två separata studier. 
 
Levercancerstudien på de första tolv patienterna var en så kallad andra linjens behandling (2nd line). Med andra linjens behandling menas att patienterna redan har behandlats med godkänd första linjens behandling, i detta fall Sorafenib (Nexavar) och/eller kemoembolisering. Först när konstaterad progress uppstått, sätts alltså INTUVAX in. INTUVAX sätts alltså in i ett skede då patienten börjat närma sig palliativ fas och immunförsvaret är kraftigt försvagat. Att INTUVAX överhuvudtaget klarar att aktivera immunförsvaret i ett såhär sent skede är mycket imponerande och det stärker ytterligare chanserna för INTUVAX att lyckas i alla andra cancerindikationer där det finns en solid tumör. Vidare är INTUVAX en monobehandling bland de första tolv patienterna i levercancerstudien till skillnad mot i njurcancerstudien där det är en kombinationsbehandling med Sutent.
 
Utökningen med ytterligare sex patienter är, likt studien på njurcancer, en första linjens behandling (1st line) samt en kombinationsbehandling med Nexavar eller kemoembolisering.  
 

Levercancer är väldigt aggressiv och det är en svårbehandlad cancerform där listan på läkemedelskandiater som misslyckats är stor. Sorafenib (Nexavar) är det enda godkända läkemedlet för första linjens behandling av levercancer och idag finns det heller ingen andra linjens behandling som fungerar för patienter med avancerad levercancer. Sorafenib är en multikinashämmare och förlänger överlevnaden med knappt 3 månader. Troligtvis hade goda synergieffekter uppstått om INTUVAX hade fått ges som en förstahandsbahandling tillsammans med Sorafenib. En sådan positiv kombinationseffekt har redan observerat mellan INTUVAX och TKI-hämmare (Sutent/Votrient) i njurcancerstudien. 

Analysen gissar dock med att när Fas 2 studien på levercancer startar kommer det vara en första linjens behandling med en kombination av Sorafenib (Nexavar) och INTUVAX alternativt blir Fas 2 en andra linjens behandling med INTUVAX i kombination med en PD1-hämmare. Ett villkor för att detta ska ske är att Läkemedelsverket ger godkännande till en sådan första linjens behandling vilket det även är troligt att dom gör nu när bolaget fått godkänt att inkludera ytterligare sex patienter som första linjens bnbehandling i Fas I/II studiern. 

I ett sådant läge har INTUVAX mycket större chanser att förlänga överlevnaden än det har i dagens Fas I/II studie. Den enormt viktiga synergieffekten, med ett läkemedel som hämmar immunsupression samtidigt som ett annat läkemedel stärker immunförsvaret bådar för mycket bra överlevnadsdata. Immunicums VD, och många andra forskare i världen, brukar enkelt förklara denna kända synergieffekt på följande sätt: "Kombinationseffekt blir som att ta bort foten från bromsen och samtidigt trycka ner gaspedalen". Synergieffekterna blir alltså mycket effektivare än att enbart behandlas med det ena läkemedlet. Utöver denna förmodade positiva synergieffekt ges även INTUVAX mycket längre tid att erhålla en effekt mot levercancern jämfört med när det sätts in i ett senare skede som en andra linjens behandling. INTUVAX verkar nämligen inte direkt utan ofta kan det ta ett antal månader och ibland upp emot ett år innan effekt observeras. Detta är en anledningen till att en del patienter i såväl njurcancerstudien som i levercancerstudien tidigt har avlidit medan de allra flesta fortsätter att leva mycket längre än förväntat. INTUVAX handlar som svansen på Kaplan-Meier kurvan och inte om den initiala effekten.

Diagramet längre ner visar data för de levercancerpatienterna som fått den lägre dosen INTUVAX (n=6), gallgångscancerpatienten (n=1) samt även de två patienterna som fått den högre dosen INTUVAX (n=2). Diagrammet utgår från det PM som inkom 2015-04-23 och tar alltså inte hänsyn till den det senaste PMet som inkom 2015-08-24. Detta PM har som sagt endast övergripande information vilket gör att det inte går att uppdatera diagramen på ett korrekt sätt. Överlevnaden i diagrammet nedan jämförs med den senaste överlevnadsdatan som finns att tillgå för andrahandsbehandling av levercancer (Shao et AL, Journal of Hepatology 2014; 60: 313).

Huvudsyftet med Fas I/II studien på levercancer är att undersöka att inga allvarliga biverkningar uppstår. Varken i denna eller bolagets njurcancerstudie har några sådana observerats. Dessutom har patienter som misslyckas med sin första linjes behandling extremt dålig prognos. Därför behöver INTUVAX på levercancer endast uppvisa någon månads förlängd medianöverlevnad för att studien ska betraktas som en framgång. 

INTUVAX har alltså getts i tre doser med några veckors mellanrum. Två av patienterna hade dock ett mycket snabbt sjukdomsförlopp vilket gjorde att de avled innan andra samt tredje vaccindos hann ges. INTUVAX hade alltså ingen chans till att hinna fungera för dessa patienter och således ingår inte dessa två patienter i bilden nedan.

Graferna nedan har delat upp patienterna i två grupper utifrån Child-Pugh kriterierna och bortser från de två patienterna som ej hann få full behandling. Alla patienterna som är med i studien har Child-Pugh A med en sammanräknad poäng av antingen 5 eller 6. 

En liten reflektion är att Immunicum i denna studie mätt överlevnaden från att första vaccinering ges, vilket i princip är praxis i kliniska studier. I Journal of Hepatology (Shao et AL, 2014; 60: 313) där jämförelsedata finns räknas dock överlevnaden från när progress har uppstått efter förstahandsbehandling (failure of first-line treatment). Alltså finns det här ett "glapp" från när progress har uppstått efter gängse förstahandsbehandling tills andrahandsbehandling med INTUVAX startas. Immunicum har nämnt att det glapp motsvarar ca två månader vilket skulle kunna tillgodräknas i graferna ovan ifall siffrorna ville optimeras för att en helt korrekt jämförelse ska vara möjlig mot Journal of Hepatology(Shao et AL, 2014; 60: 313). Ur ett mer korrekt jämförelseperspektiv konstateras alltså att samtliga patienter som erhållit full behandling med INTUVAX minst har nått förväntad medianöverlevnad.

Patienten med gallgångscancer som först feldiagnostiserades med primär levercancer är även godkänd att ingå i studien. Alex Karlsson-Parra som är forskningschef kommenterar i ett PM från 2015-04-23 denna patienter "Vi är också verkligt glada över det svar som patienten med gallgångscancer uppvisat efter att ha fått tillägget med konventionella cancerpreparat. Vi ser det som fortsatta tecken på synergistisk verkan av INTUVAX i kombination med etablerade läkemedel som hämmar cancerns effekt på immunförsvaret."

Analysen tolkar denna data som ytterligare indikation på att INTUVAX har potential att fungera mot alla former av cancer där det finns en solid tumör.