INTUVAX - GIST Fas I

Den 17 september 2015 meddelade Immunicum att bolaget i samarbete med Karolinska Institutet (KI) har ansökt om start av en klinisk Fas I/II studie på Gastrointestinal stromacellstumör (GIST).A

 

Vad är GIST?

GIST tillhör gruppen sarkom då tumören utgår från kroppens mjukdelar. Det är en ovanlig form av cancer och uppstår i mag-tarmkanalen. Varje år insjuknar ungefär 200 personer i Sverige av denna cancer (i USA är det ca 5000 personer). Ungefär 40 % av de insjuknade har en aggressiv tumör som oftast leder till döden.

GIST muterar ofta och på bland annat PDGRFA- samt KIT-genen som kodar för tyrosinkinas-receptorn på tumörcellernaH. Tyrosinkinashämmaren, Imatinib, blockerar effektivt KIT-receptorn. Det leder till inaktivering av det felaktigt aktiverade tyrosinkinaset vilket i sin tur leder till en efterföljande tumörregressI. Imatinib (Glivec) är idag förstahandsvalet mot GIST. Imatinib-behandlingen är effektiv och har en hög andel patienter som svarar på läkemedlet. När progress uppstår sätts oftast Sunitinib in som även den blockerar bland annat KIT-genen D samt även tillväxtfakturorer såsom VEGF.

 

Klinisk studie med INTUVAX mot GIST

När progress uppstått från Sunitinib-behandlingen är tanken att INTUVAX injiceras i tumören på patienten. 12 patienter ska ingå i studien. 6 patienter får två vaccindoser (likt njurcancerstudierna) och övriga 6 patienter får tre vaccindoser (likt levercancerstudien). Därefter kommer patienten erhålla Sunitinib under åtminstone tre månader.A

Efter progress från både första linjens behandling med Imatinib följt av progress från andra linjens behandling med Sunitinib sätts INTUVAX in i kombination med Sunitinib, som en tredje linjens behandling. INTUVAX sätts alltså in väldigt sent på patienterna vilket begränsar dess möjlighet till att hinna aktiveras av patientens immunförsvar. Mutationerna förekommer dock relativt ofta i GIST och de är dessutom somatiskaB.  Nuvarande teorier gör gällande att GIST bör vara en lämplig indikation för immunterapier, likt INTUVAX, just för att indikationen muterar relativt ofta och att det är somatiska mutationerC.

Primärt effektmått är objektiv tumörrespons vilket borgar för att studien kan avklaras mycket snabbt då bolaget därmed undviker långa uppföljningstider vilket annars är ett problem i de fall då överlevnad används som primärt effektmått. Bolaget räknar med att studien startar vid årsskiftet och att den pågår under 2016A. Immunicum kommer därmed även att ha effektdata från denna indikation när de sitter i partnerförhandlingar om INTUVAX under nästa år.

Bolaget meddelar också att de avser att söka särläkemedelsstatus hos de regulatoriska myndigheterna om studien faller väl ut. Detta medför att svarstider från myndigheterna kortas ner avsevärt. Särläkemedelsstatus gör även att bolaget får monopol på marknaden, 10 år i Europa och Japan samt 7 år i USA.

 

Hur kom samarbete mellan Karolinska Institutet och Immunicum till?

Nedanstående text om hur samarbetet uppkom är endast analysens tankar och inte nödvändigtvis helt korrelerande med verkligheten.

INTUVAX har i Fas I/II studien på njurcancer visat på bra synergieffekter med tyrosinkinashämmarna Sunitinib (Sutent) samt Pazopanib (Votrient). Detta är huvudanledningen till att Karolinska Institutet (KI) valde att inleda ett samarbete med Immunicum. Studieledaren, överläkare och docent Robert Brännström, arbetar på Sektionen för endokrin- och sarkomkirurgi på Karolinska Universitetssjukhuset och förklarar följande:

"De första observationerna av INTUVAX® i människa ser lovande ut och har fått vår forskargrupp att vilja titta närmare på vaccinets effekt på svårt sjuka GIST-patienter. Så vitt vi känner till finns det bara enstaka studier som tittar på hur ett immunostimulerande vaccin kan förbättra prognosen för denna patientgrupp”A

Den 12 mars 2015 var den världsledande forskaren Steven A. Rosenberg från National Cancer Institute på Karolinska Institutet för att föreläsa på konferensen ”Symposium on Breakthroughs in Clinical & Translational Immunology”. Direkt efter Rosenberg var det Immunicums forskningschef Alex Karlsson-Parras tur att föreläsa om teknologin bakom INTUVAX. Avslutningsföreläsningen för dagen var Olla Ringdén från Karolinska Intitutet som höll en presentation om immunmodulerande effekter av speciellt framställda stromaceller.E

Det förefaller troligt att Ringdén, och flera andra KI-forskare, lyssnade extra noga när Karlsson-Parra talade om att vissa av de patienterna som finns i njurcancerstudien har sarkomatoid tumörförändring och att dessa uppvisar enormt bra överlevnadsdata av en behandling med INTUVAX + Sunitinib. Sunitinib används nämligen främst för behandling av njurcancer, behandling av neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln och för andra linjens behandling av GISTJ.

GIST har sitt ursprung i just stromaceller, som Ringdén talade om, och tillhör gruppen sarkom. Sarkomatoid njurcancer innebär att utöver att vi har vanlig klarcellig njurcancer finns det även cancerceller som liknar sarkom. Av de 6 patienter som i Fas I/II på njurcancer fått kombinationen INTUVAX + Sunitinib var det 3 som hade sarkomatoid tumörförändringK. Dessa tre patienter har svarat exceptionellt bra på behandlingen:

  • En patient med dålig prognos och sarkomatoid tumöromvandling hade då en pågående överlevnad på ca 21 månader jämfört med förväntade 3 månaderF. Det betyder alltså att patienter levt sex gånger längre än förväntat (idag har denna patient levt åtta gånger längre än förväntat).
  • En annan patient med intermediär prognos och sarkomatoid tumöromvandling hade då en pågående överlevnad på ca 36 månader mot förväntade 8 månaderG. Det betyder alltså att patienten levt tre och en halv gånger längre än förväntat (idag har denna patient levt mer än fyra gånger längre än förväntat).
  • Den tredje patienten med intermediär prognos och sarkomatoid tumöromvandling hade då en pågående överlevnad på ca 18 månader mot förväntade 8 månaderG. Det betyder alltså att patienten levt dubbelt så länge som förväntat (idag har denna patient levt två gånger längre än förväntat).
Troligt är att Karlsson-Parras föreläsning om INTUVAX gjorde flera av de närvarande forskarna från KI imponerade och det samarbete vi idag ser är en direkt följd av denna föreläsning.
 
Rolf Kiessling som sitter i Immunicums vetenskapliga råd arbetar på KI.L  Troligtvis har även han haft ett finger med i spelet bakom detta samarbetet.

 


Källhänvisning:
 

A: http://ir.immunicum.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=932118

B: http://ww2.lakartidningen.se/old/content_0311/pdf/930_938.pdf sida: 2

C: http://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(14)01643-2.pdf sida: 1

D: http://www.internetmedicin.se/page.aspx?id=16041

E: http://ki.se/sites/default/files/program_symposium_march_12_2015.pdf

F: https://redeye.solidtango.com/widgets/embed/i6jjswco?auto_play=true&seek=0&s_referrer=http://ir.immunicum.com/events.cfm&domain=&tags=&categories= video 18:28

G: https://redeye.solidtango.com/widgets/embed/i6jjswco?auto_play=true&seek=0&s_referrer=http://ir.immunicum.com/events.cfm&domain=&tags=&categories= video 19:47

H: http://www.gistsupport.org/about-gist/mutation-analysis-kit-and-pdgfra.php

I: http://ww2.lakartidningen.se/old/content_0311/pdf/930_938.pdf

J: http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=20051018000036

K: http://phantas.webnode.se/intuvax-njurcancer/ Överlevnadsdiagram med hänsyn taget till  sarkomatoid tumörutveckling.

L: http://www.immunicum.se/om-immunicum/organisation/vetenskapligt-rad/